Para evitar el riesgo de cáncer del endometrial, los médicos generalmente han prescrito estrógenos combinados con un progestágeno (progesterona natural o una forma sintética de progesterona). Sin embargo, en dos estudios publicados en el año 2000 se sugiere que la suma de un progestágeno al estrógeno puede aumentar el riesgo de cáncer de mama incluso más que los estrógenos. A la luz de estos estudios, se han de reevaluar el riesgo-beneficio del HRT combinado. La progesterona se conoce por uno de estos nombres: la progesterona es el nombre para la hormona natural, el "progestin" es el término para cualquier agente, natural o sintético que causa un efecto análogo a la progesterona. Los progestin sintéticos incluyen la medroxiprogesterona (Provera, Curretab, Cycrin, Depo-Provera), el acetato de noretindrona (Aygestin, Norlutate), sintetizados del varón, y norgestrel.

Ahora disponemos de algunas formas orales que combinan estrógenos y progestin juntos (Prempro, Premphase, Activella) así como un parche superficial (CombiPatch). Los Progestin se prescriben a veces para el tratamiento de los sofocos y otros síntomas menopáusicos agudos. Una forma natural de progesterona molido de origen vegetal (Prometrium) ha sido recientemente aprobado por la FDA y parece ser el agente más protector contra la enfermedad cardiovascular en combinación con los estrógenos sintéticos.

La progesterona natural no tiene tantos efectos secundarios como el progestin sintético, pero puede causar adormecimiento y vértigo. Una crema natural de progesterona, Crinone, que se administra vaginalmente, ha demostrado ser muy eficaz en la combinación con el parche de estradiol, con escasos efectos secundarios. Un régimen de combinación típico simula el ciclo menstrual natural, los estrógenos se toman durante los primeros 25 días del mes, y un progestin se agrega durante días 13 hasta el día 25.

Un efecto del uso de sustitución hormonal es que la mujer puede experimentar sangrados vaginales. Dicho sangrado no indica ningún problema de salud importante, ni indica un retorno de la fertilidad, pero algunas mujeres lo encuentran desagradable. Para mujeres que escogen el tratamiento hormonal sustitutivo, la pregunta es ¿cuándo empezarlo?. Algunos expertos creen que HRT debe empezar en cuanto sea posible después de la menopausia para lograr el máximo beneficio para el corazón, huesos y posiblemente el cerebro. Debido al posible aumento del riesgo para el cáncer de mama, algunos autores piensan que la terapia debe continuar durante aproximadamente diez años o hasta que la mujer alcanza la mitad de la sesentena, y entonces interrumpirlo.

El problema de este tratamiento es que el valor protector de la HRT cesa cinco años después de detener el tratamiento. Otros expertos aconsejan esperar 10 años después de la menopausia antes de tomar la terapia hormonal y entonces emplear la HRT de por vida. Éstos últimos sostienen que tal actitud protege contra la osteoporosis y las enfermedades del corazón, incluso después de los 60 años. Es un problema difícil y las mujeres deben discutir el problema con su médico en el contexto de sus riesgos particulares y necesidades. Para las mujeres que escojan tomar las hormonas a corto plazo (dos a tres años) para aliviar los síntomas menopáusicos como los sofocos y la sequedad vaginal, el uso corto simplifica el tratamiento y no parece que aumente el riesgo de cánceres.